科普药：慢粒白血病与药格列卫
8个月前 (04-21)
科普药：慢粒白血病与药格列卫sunyong 电影《我不是药》口碑爆烈票房暴涨，不得不惊叹：多少优秀的科普，也远不如一部火爆的电影普及效果好。
相信很多人都会通过这部电影对于药物有了新的认识。
借着电影火爆，趁热科普一下药研发的过程，让普通人也看明白这药怎么来的。
电影中的救药“格列宁”在现实中叫格列卫（欧洲商品名为Glivec，美国商品名为Gleevec）实际的药物分子名为伊马替尼（Imatinib）。
格列卫主要治疗“慢性粒细胞性白血病”，白血病就是血癌。
血细胞主要是在骨髓中“生产制造”出来的，其中的粒细胞在白细胞中占比很大。
在慢粒白血病患者的骨髓中，造血细胞出现了异常，粒细胞急剧增殖失控，侵占了其他正常造血细胞的生存空间，导致正常血细胞供应不足，身体就出现各种严重的症状，包括免疫机能的丧失，最终导致病人死亡。
格列卫药效真的是“奇”，病人用药后的五年生存率高达90%左右，且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关，只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。
格列卫直接就把一种恶性癌症变成了一种靠服药就可以控制的慢。
为什么格列卫会有如此强大的药效呢？又是怎么发现的？ 这要追溯到上世纪50年代末期，美国费城的宾西法尼亚大学的病理学家Peter Nowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现，细胞核中的染色体形态出现了异常。
后来经深入研究发现是因为两条染色体发生了交换，交换部位恰巧在某个基因的内部，导致了这个基因的异常融，融后称为BCR-Abl基因。
这一逐步发现过程我说的简单，实际上是历经了20多年。
基因是用来编码蛋白质的，这个突变了的BCR-Abl基因就会导致生产一种正常人细胞中没有的异常蛋白，称为BCR-Abl。
这个异常蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关，带有BCR-Abl的细胞就处于一种异常的不停分裂增殖的状态，成为了癌细胞。
简单梳理一下：由染色体异常发现了基因突变，由基因突变发现了异常的蛋白质，异常蛋白质导致细胞分裂增殖失控变成癌细胞。
这样就有了一个办法：改造或抑制这个异常蛋白质。
事实上两位科学家Druker和Lydon真就这么干了。
1988年，一位瑞士制药公司的科学家Lydon博士找到了美国的癌症研究者Druker，希望与他作开发一种有针对性的抗癌化学药物。
于是Druker告诉Lydon，的选择就是针对慢粒白血病这种癌症，因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。
更重要的是，导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融的结果，所以不会出现在正常细胞中。
这样一来，针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。
之后Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。
他们用这个库中的小分子逐一进行测试筛选，最终找到了一个编号为STI571的化物，能够有效杀灭慢粒白血病患者异常的粒细胞。
这个过程可以这么理解：Lydon让Druker帮忙找一个目的地去玩耍，Druker说找到了一个有大门的目的地，然后Lydon找来一个筐，里面有一大堆钥匙，每把钥匙都试一试，找出适的打开门上的锁，这样只要有这把钥匙就能到达目的地而不会走错路。
一步找钥匙试锁，说白了就是瞎猫碰死耗子。
但机会就是留给有准备的人。
但此时找到的化物还不等于药物，这种化物通常被称为先导化物。
因为这个化物虽然对目标细胞有杀灭作用，但是在进入人体之后可能发生各种各样的情况，比如被人体迅速代谢掉，或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子，或是对人体产生剧烈的毒性。
所以，先导化物还需要进行进一步的改造，并经过动物实验和临床实验的验证。
遗憾的是，很多化物无法通过这些实验，最终也就不能成为药物。
STI571很幸运，经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。
在上世纪90年代，人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。
美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说：“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的史。
”。
因为很多药物在动物实验时的效果都很好，能够有效动物身上的癌症，但是对人类癌症却完全无效。
格列卫的情况却恰恰相反。
它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用，严重的肝脏反应杀死了很多参与试验的狗。
眼看这个项目就要胎死腹中的时候，在猴子身上的试验却取得了成功，才得以让格列卫的故事延续，进入临床实验。
药物在一期临床试验中表现出了极好的药效，所有参与试验的慢粒白血病患者对于格列卫百分之百产生了响应。
如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。
很快，这种尚在试验之中的“药”格列卫的名声在慢粒白血病患者中流传开来。
纷纷要求加入这项临床试验。
于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。
最终，2001年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准格列卫作为一种治疗慢粒白血病的药物上市销售。
此时距离Druker与Lydon会面过去了13年，距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。
就在格列卫上市销售之后的第二年，才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结在一起的复物结构，切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结的，是如何发挥功能的。
此，格列卫的科学故事才算是彻底完整了。
所以如果现在研发这种药物，方法肯定改变：首先得到BCR-Abl的结构，再根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物小分子，将这种异常蛋白封死或抑制住。
这样就把格列卫研发过程中一个“瞎猫碰死耗子”的环节，也就是对小分子库的筛选，变成了定向的“理性设计”。
这种方法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。
说起来好笑，瞎猫碰死耗子是很多药物研发的方法。
比如我们比较熟悉的青蒿素。
青蒿素是在特定的历史时期举全国之力用人海战术在数千种中草药进行筛查的基础上发现的，这种研究过程是很难。
因此，新世纪以来很多研究机构和药物公司都在根据结构来设计研发药物。
只可惜，成功的案例凤毛麟角。
应该说，人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结时所发生的情况，了解得仍旧十分有限，但是基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。
相信很多人都会通过这部电影对于药物有了新的认识。
借着电影火爆，趁热科普一下药研发的过程，让普通人也看明白这药怎么来的。
电影中的救药“格列宁”在现实中叫格列卫（欧洲商品名为Glivec，美国商品名为Gleevec）实际的药物分子名为伊马替尼（Imatinib）。
格列卫主要治疗“慢性粒细胞性白血病”，白血病就是血癌。
血细胞主要是在骨髓中“生产制造”出来的，其中的粒细胞在白细胞中占比很大。
在慢粒白血病患者的骨髓中，造血细胞出现了异常，粒细胞急剧增殖失控，侵占了其他正常造血细胞的生存空间，导致正常血细胞供应不足，身体就出现各种严重的症状，包括免疫机能的丧失，最终导致病人死亡。
格列卫药效真的是“奇”，病人用药后的五年生存率高达90%左右，且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关，只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。
格列卫直接就把一种恶性癌症变成了一种靠服药就可以控制的慢。
为什么格列卫会有如此强大的药效呢？又是怎么发现的？ 这要追溯到上世纪50年代末期，美国费城的宾西法尼亚大学的病理学家Peter Nowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现，细胞核中的染色体形态出现了异常。
后来经深入研究发现是因为两条染色体发生了交换，交换部位恰巧在某个基因的内部，导致了这个基因的异常融，融后称为BCR-Abl基因。
这一逐步发现过程我说的简单，实际上是历经了20多年。
基因是用来编码蛋白质的，这个突变了的BCR-Abl基因就会导致生产一种正常人细胞中没有的异常蛋白，称为BCR-Abl。
这个异常蛋白恰巧是一个开关，一个控制着细胞分裂增殖的开关，带有BCR-Abl的细胞就处于一种异常的不停分裂增殖的状态，成为了癌细胞。
简单梳理一下：由染色体异常发现了基因突变，由基因突变发现了异常的蛋白质，异常蛋白质导致细胞分裂增殖失控变成癌细胞。
这样就有了一个办法：改造或抑制这个异常蛋白质。
事实上两位科学家Druker和Lydon真就这么干了。
1988年，一位瑞士制药公司的科学家Lydon博士找到了美国的癌症研究者Druker，希望与他作开发一种有针对性的抗癌化学药物。
于是Druker告诉Lydon，的选择就是针对慢粒白血病这种癌症，因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。
更重要的是，导致这种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融的结果，所以不会出现在正常细胞中。
这样一来，针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起作用。
之后Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建的小分子库。
他们用这个库中的小分子逐一进行测试筛选，最终找到了一个编号为STI571的化物，能够有效杀灭慢粒白血病患者异常的粒细胞。
这个过程可以这么理解：Lydon让Druker帮忙找一个目的地去玩耍，Druker说找到了一个有大门的目的地，然后Lydon找来一个筐，里面有一大堆钥匙，每把钥匙都试一试，找出适的打开门上的锁，这样只要有这把钥匙就能到达目的地而不会走错路。
一步找钥匙试锁，说白了就是瞎猫碰死耗子。
但机会就是留给有准备的人。
但此时找到的化物还不等于药物，这种化物通常被称为先导化物。
因为这个化物虽然对目标细胞有杀灭作用，但是在进入人体之后可能发生各种各样的情况，比如被人体迅速代谢掉，或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子，或是对人体产生剧烈的毒性。
所以，先导化物还需要进行进一步的改造，并经过动物实验和临床实验的验证。
遗憾的是，很多化物无法通过这些实验，最终也就不能成为药物。
STI571很幸运，经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。
在上世纪90年代，人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。
美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说：“人类对于癌症的研究史就是一部小鼠癌症的史。
”。
因为很多药物在动物实验时的效果都很好，能够有效动物身上的癌症，但是对人类癌症却完全无效。
格列卫的情况却恰恰相反。
它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用，严重的肝脏反应杀死了很多参与试验的狗。
眼看这个项目就要胎死腹中的时候，在猴子身上的试验却取得了成功，才得以让格列卫的故事延续，进入临床实验。
药物在一期临床试验中表现出了极好的药效，所有参与试验的慢粒白血病患者对于格列卫百分之百产生了响应。
如此高的响应率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。
很快，这种尚在试验之中的“药”格列卫的名声在慢粒白血病患者中流传开来。
纷纷要求加入这项临床试验。
于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。
最终，2001年5月，美国食品药品管理局（FDA）批准格列卫作为一种治疗慢粒白血病的药物上市销售。
此时距离Druker与Lydon会面过去了13年，距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。
就在格列卫上市销售之后的第二年，才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结在一起的复物结构，切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结的，是如何发挥功能的。
此，格列卫的科学故事才算是彻底完整了。
所以如果现在研发这种药物，方法肯定改变：首先得到BCR-Abl的结构，再根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物小分子，将这种异常蛋白封死或抑制住。
这样就把格列卫研发过程中一个“瞎猫碰死耗子”的环节，也就是对小分子库的筛选，变成了定向的“理性设计”。
这种方法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。
说起来好笑，瞎猫碰死耗子是很多药物研发的方法。
比如我们比较熟悉的青蒿素。
青蒿素是在特定的历史时期举全国之力用人海战术在数千种中草药进行筛查的基础上发现的，这种研究过程是很难。
因此，新世纪以来很多研究机构和药物公司都在根据结构来设计研发药物。
只可惜，成功的案例凤毛麟角。
应该说，人类对于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结时所发生的情况，了解得仍旧十分有限，但是基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。